Motivo de la consulta - Caso 1

Mujer de 47 años expectoradora crónica controlada en el hospital de día de neumología por insuficiencia respiratoria crónica. La paciente acudió a un control rutinario durante el cual la anamnesis desveló que tenía un hermano no fumador con patología respiratoria crónica no filiada porque el paciente rehusaba controles médicos.  

 

Historia clínica (1)

Se trata de una paciente con antecedentes familiares de un hermano expectorador crónico de larga evolución, sin hábitos tóxicos, casada sin hijos, con antecedentes patológicos de bronquiectasias conocidas desde la infancia por lo que se le había practicado una lobectomía inferior derecha a los 19 años de edad. La paciente refería clínica de expectoración crónica con sobreinfecciones frecuentes y decía haber sido diagnosticada de una enfermedad respiratoria hereditaria cuyo nombre no recordaba. 

 

Enfermedad actual (1)

La paciente acudió a control para evaluar la indicación de oxigenoterapia crónica domiciliaria. Al no traer informes de su enfermedad de base, se le aconsejó realizar exploraciones complementarias para llegar a un diagnóstico etiológico, aceptando realizarse únicamente las pruebas especificadas más adelante.

 

Exploración física (1)

Paciente afebril, normotensa, con una frecuencia respiratoria de 24 respiraciones por minuto. Ausencia de ingurgitación yugular, edemas en extremidades inferiores y sin signos de trombosis venosa profunda.

  • Auscultación respiratoria: la auscultación respiratoria mostró la presencia de crepitantes húmedos bilaterales en ambos campos pulmonares acompañados de hipofonesis en base pulmonar derecha.
  • Auscultación cardíaca: la auscultación cardíaca fue anodina.

 

Exploraciones complementarias (1)
  • Cultivos de esputo repetidos: colonización bacteriana por Pseudomonas aeruginosa (figura 1).
  • Analítica general: hemograma y bioquímica general de sangre normales. Alfa-1-antitripsina, determinación de inmunoglobulinas y subclases de la IgG dentro de los rangos de normalidad.
  • Radiografía de senos paranasales: (figura 3).
  • Prick test (pruebas de alergia epicutáneas): negativo.
  • Estudio de función respiratoria: alteración ventilatoria de predominio obstructivo de grado muy severo con prueba broncodilatadora significativa (figura 5).
  • Gasometría arterial: hipoxemia severa con PaCO2 en el límite de la hipercapnia. Gradiente Alveolo-arterial de Oelevado (figura 6).
  • Tomografía computarizada de tórax (TC): (figura 7 - 10).

 

Figura 1 - 10
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Orientación diagnóstica (1)

Se trata de una paciente portadora de bronquiectasias bilaterales, presentes desde la infancia de origen no filiado. El hecho de que se trate de unas bronquiectasias bilaterales con clínica tan precoz en ausencia de una infección neonatal o en la primera infancia, así como el antecedente de un hermano también con bronquiectasias, orientan hacia la posibilidad de una entidad hereditaria. Entre las mismas la causa más frecuente es la mucoviscidosis o fibrosis quística que es la enfermedad hereditaria más frecuente con una prevalencia de un caso por cada 2500-5000 nacidos vivos. Al rehusar la paciente proseguir el estudio de FQ, no se pudo confirmar esta posibilidad. Se le propuso un trasplante pulmonar que la paciente no aceptó, siendo exitus a los 48 años de edad.

 

Motivo de la consulta - Caso 2

Paciente de 43 años expectorador crónico, que fue remitido al hospital de día de neumología por presentar hemoptisis franca.

 

Historia clínica (2)

Hombre con antecedentes familiares de una hermana expectoradora crónica de larga evolución e insuficiencia respiratoria, sin hábitos tóxicos, casado sin hijos, con antecedentes patológicos de bronquiectasias conocidas desde la infancia (aproximadamente el diagnóstico se hizo a los 10 años de edad). A los 17 años se le practicó una lobectomía inferior izquierda por hemoptisis de repetición originadas en bronquiectasias localizadas a este nivel. El paciente refería clínica de expectoración crónica con sobreinfecciones frecuentes y emisión de esputos hemoptoicos ocasionales en relación a estas sobreinfecciones. Los repetidos cultivos de esputo obtenidos de la historia clínica del paciente, antes de que decidiera no acudir a más controles, mostraron colonización bacteriana por Pseudomonas aeruginosa morfotipo mucoso, por lo que había recibido sin éxito diversos tratamientos. El cuadro clínico se acompañaba de disnea progresiva que en el momento de la consulta era de pequeños esfuerzos.

 

Enfermedad actual (2)

En el contexto de una nueva exacerbación de su enfermedad, el paciente presentó hemoptisis franca por lo que consultó a urgencias desde donde se le cursó un nuevo cultivo de esputo y se le remitió al hospital de día de neumología.

 

Exploración física (2)

Paciente afebril, normotenso, con una frecuencia respiratoria de 24 respiraciones por minuto. Ausencia de ingurgitación yugular, edemas en extremidades inferiores y sin signos de trombosis venosa profunda. 

  • Auscultación respiratoria: la auscultación respiratoria mostró la presencia de crepitantes húmedos bilaterales en ambos campos pulmonares acompañados de hipofonesis en base pulmonar izquierda.
  • Auscultación cardíaca: la auscultación cardíaca fue anodina.

 

Exploraciones complementarias (2)
  • Analítica general: hemograma normal; bioquímica general de sangre normal. Alfa-1-antitripsina 298 mg/dL (normal entre 200 y 400 mg/dL).

Determinación de inmunoglobulinas: IgG: 1320 mg/dL; IgA: 823 mg/dL; IgM: 147 mg/dL; IgE: 9 UI/mL.

Subclases de IgG: IgG869 mg/dL, IgG287 mg/dL, IgG3 120 mg/dL, IgG4 7,3 mg/dL.

  • Prick test (pruebas de alergia epicutáneas): negativo.
  • Estudio de función respiratoria: alteración ventilatoria de predominio obstructivo de grado muy severo con prueba broncodilatadora no significativa (figura 14).
  • Gasometría arterial: hipoxemia severa con PaCO2 en el límite de la hipercapnia. Gradiente Alveolo-arterial de Oelevado (figura 15).
  • Tomografía computerizada de tórax (TC): (figura 16 -19).

  • Prueba de la sacarina: negativa (85 minutos). El paciente tardó 85 minutos en notar el sabor de la sacarina en la base de la lengua.
  • Seminograma: volumen en el límite inferior de la normalidad, con número de espermatozoides bajo y con porcentaje de motilidad muy bajo. Seminograma informado como hipospermia con hipomotilida(figura 20).
  • Prueba del sudor: normal.
  • Prueba de la diferencia de potencial nasal: normal. 
  • Biopsia de la mucosa nasal: compatible con DCP.

 

Figura 11 - 20
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Orientación diagnóstica (2)

Se trata de un paciente afecto de bronquiectasias bilaterales, presentes desde la infancia y de origen no filiado, por lo que a los 17 años se le realizó una lobectomía inferior izquierda. El hecho de que se trate de unas bronquiectasias bilaterales con clínica tan precoz en ausencia de una infección neonatal o en la primera infancia, así como el antecedente de una hermana también con bronquiectasias, orientan hacia la posibilidad de una entidad hereditaria. Entre las mismas debe pensarse en la fibrosis quística, el síndrome de Young o la discinesia ciliar primaria. El cuadro siguiente (figura 21) permite realizar el diagnóstico diferencial entre las tres entidades.

El síndrome de Young queda descartado por el valor del seminograma, y la fibrosis quística por las pruebas del sudor y de la diferencia de potencial nasal. Los cambios observados en la biopsia de la mucosa nasal fueron compatibles con el diagnóstico de síndrome del cilio inmóvil o discinesia ciliar primaria.

Finalmente, de la paciente (CASO 1) hermana del paciente (CASO 2) se recuperaron los resultados de las siguientes exploraciones:

  • Prueba de la sacarina: negativa (105 minutos). La paciente tardó 105 minutos en notar el sabor de la sacarina en la base de la lengua.
  • Prueba del sudor: normal.
  • Prueba de la diferencia de potencial nasal: normal.
  • Biopsia de mucosa nasal: considerada como compatible con DCP.

Se estableció, pues, el diagnóstico de DCP en dos hermanos.

 

Figura 21
Diagnóstico diferencial radiológico

Causas frecuentes

  • Bullas
  • Imagen en panal de abeja (en la fibrosis pulmonar)
  • Neumatoceles
  • Embolismos sépticos

Causas infrecuentes

  • Bronquiectasias quísticas
  • Malformación adenomatoidea quística
  • Hernia diafragmática (con paso de estructuras intestinales)
  • Histiocitosis de células de Langerhans
  • Papilomatosis traqueobronquial

 

Enfoque terapéutico

El tratamiento de la enfermedad se basa en el consejo genético y la explicación al paciente de su enfermedad. El tratamiento consiste en favorecer el drenaje de secreciones bronquiales, evitar las complicaciones (sobreinfecciones y colonización, si se puede) y tratar la insuficiencia respiratoria. 

A la paciente (CASO 1) se le propuso un trasplante pulmonar que rehusó, siendo exitus por insuficiencia respiratoria. El paciente (CASO 2) recibió tratamiento antipseudomónico endovenoso e inhalado, con lo cual las hemoptisis se controlaron pero no se pudo evitar la colonización por Pseudomonas aeruginosa. Se añadió oxigenoterapia crónica domiciliaria y se propuso al paciente un trasplante pulmonar que rechazó. El paciente fue exitus al cabo de dos años por insuficiencia respiratoria.

 

Actualización de la enfermedad

Introducción

La discinesia ciliar primaria (DCP), también llamada síndrome del cilio inmóvil, se caracteriza por una alteración congénita de la estructura de los cilios del organismo que condiciona como primer efecto fisiopatológico un aclaramiento mucociliar defectuoso(1,2). Es una enfermedad hereditaria. Las manifestaciones clínicas incluyen todos aquellos órganos o estructuras que tienen cilios o flagelos. Entre las más relevantes destacan la tos crónica con expectoración, rinitis y sinusitis crónica. Otitis, poliposis nasal y la agenesia de los senos frontales son comunes en la infancia. Debido a que los cilios embrionarios también son defectuosos, aparecen de manera aleatoria asimetrías corporales de modo que aproximadamente el 50% de los pacientes presentan situs inversus totalis(3-5). Cuando situs inversus, sinusitis crónica y bronquiectasias ocurren al mismo tiempo en un individuo se dice que tiene el síndrome de Kartagener, un subgrupo de discinesia ciliar primaria(6). Las bronquiectasias nunca están presentes en el nacimiento sino que aparecen durante el desarrollo del individuo, por lo que ninguna persona nace con una tríada de Kartagener completamente desarrollada.

 

Historia de la enfermedad

Siewart fue el primero en detectar la asociación de situs inversus y bronquiectasias en 1904(7), pero fue Kartagener quien describió el síndrome en 1933(8) tal como lo conocemos hoy. No fue hasta 1975 que el sueco Camner y sus colaboradores(9) observaron que el funcionamiento de los cilios del aparato respiratorio era patológico. Poco después, el también sueco Afzelius(10), describió los defectos ultraestructurales de los cilios del aparato respiratorio y del flagelo de los espermatozoides en los pacientes afectos de DCP.

 

Epidemiología

La enfermedad ha sido descrita en muchas partes del mundo y afecta por igual a hombres y mujeres. La prevalencia es de uno de cada 10.000 a 30.000 personas(11-14). 

Se estima que el síndrome de Kartagener tiene una prevalencia de alrededor de uno de cada 20.000 a 40.000 personas(6, 8).

 

Presentación clínica

Existe una variación considerable en la forma de presentación clínica de la DCP, si bien las características más comunes son las infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior e inferior.

Herencia: la DCP se hereda como una enfermedad autosómica recesiva(15). Es un síndrome muy heterogéneo, que puede ser causado por un defecto en cualquiera de las muchas especies de polipéptidos del axonema de los cilios o flagelos del espermatozoide, en otras proteínas presentes en la membrana ciliar o en las proteínas necesarias para la correcta conformación de la estructura ciliar(16-19). Por otra parte, existe una gran heterogeneidad en las alteraciones cromosómicas, habiéndose podido identificar algunas de ellas, como es la alteración del cromosoma 5p. 

Fisiopatología de la enfermedad: en condiciones normales, la mucosa respiratoria produce pequeñas cantidades de moco que son drenadas al exterior. En el drenaje de esta mucosidad así como de las impurezas atrapadas en ella, intervienen por un lado los cilios del epitelio bronquial y por otro la propia estructura del moco. La secreción bronquial es uno de los componentes del llamado aparato mucociliar al formar una unidad armónica con el cilio. Para profundizar en este mecanismo de drenaje de secreciones bronquiales, podemos dividir desde un punto de vista pedagógico el aparato mucociliar en dos partes: la estructura del moco y los cilios de la mucosa bronquial.

Estructura y composición del moco de la vía aérea. Esta secreción está constituida por las siguientes estructuras (figura 22):

  • La capa más superficial o fase gel tiene, como su nombre indica, consistencia de gel. Está en contacto con la luz bronquial y es transportada por el movimiento ciliar.
  • La capa profunda, conocida como fase sol, que está en contacto con la zona apical de las células epiteliales, es más rica en agua y contiene un tensoactivo proveniente del sistema alveolar que asegura la capacidad de deslizamiento y el efecto antiadhesivo en comparación con la fase gel. En su interior se encuentran los cilios del epitelio.
  • Existen finalmente unas glucoproteínas que cumplen la función de sostén dentro de la estructura del moco.  

La figura 23 muestra la estructura del aparato mucociliar con las dos capas del moco. 

Estructura y funcionamiento de los cilios. Ya hemos visto anteriormente que el movimiento de traslación del moco se produce por efecto del latido ciliar.

Veamos a continuación el esqueleto o la estructura de los cilios: 

  • La figura 24 muestra la visión por microscopía óptica de los cilios y la figura 25 y la figura 26 una visión por microscopía electrónica.
  • Un corte transversal de la parte superior del epitelio ciliado nos muestra la sección de un conjunto de cilios (figura 27).  
  • Una visión más aumentada de estas secciones revela la ultraestructura de estos cilios (figura 28)
  • La figura 29 muestra la membrana que envuelve el microtúbulo y el esqueleto del cilio.
  • La figura 30, a mayor aumento, muestra claramente la presencia de un par de microtúbulos centrales y nueve pares de microtúbulos periféricos que conforman la llamada estructura 9+2. Para mantener esta arquitectura, es preciso que existan los llamados brazos de dineína que fijan los pares de microtúbulos externos y las espículas radiadas (radial spokes) que fijan el par central.

En la clínica, estos microtúbulos pueden presentar alteraciones en población sana (< 1% de los casos). Existen una serie de alteraciones inespecíficas que pueden ser debidas a infecciones recientes, como muestran las figura 31 figura 32

Veamos a continuación la efectividad del drenaje mucociliar: 

El vídeo (vídeo 1) muestra una reproducción del movimiento del latido ciliar y su repercusión sobre la capa gel.  

En estas imágenes se observa claramente el latido ciliar fisiológico de las células sanas del epitelio ciliado bronquial. Los cilios deben moverse siempre en el mismo sentido para que el latido sea efectivo. Este latido se genera con los cilios incluídos en la cap sol. El movimiento de la capa sol favorece a su vez el deslizamiento de la capa gel (vídeo 2).

El latido ciliar arrastra las impurezas depositadas en la superficie de la capa gel del moco de las vías aéreas de conducción, tal como muestran estas imágenes. (vídeo 3).

Los cilios del aparato respiratorio no son las únicas células del organismo dotadas de cilios. Los espermatozoides tienen dos partes, la cabeza y la cola. La cola es en el fondo un cilio que les permite moverse (figura 33).

Obsérvese en el vídeo(vídeo 4) el movimiento de los espermatozoides en un seminograma normal. Si genéticamente existe una alteración de la estructura de los cilios y no se mueven correctamente a nivel del aparato respiratorio, también la motilidad de los espermatozoides estará comprometida, de manera que estos pacientes tendrán en su inmensa mayoría esterilidad debido a las alteraciones del seminograma (hipospermia con hipomotilidad). Como vemos en estas imágenes, el vídeo de la derecha tiene menos espermatozoides y además se mueven más lentamente.

Clinica

Pulmonar. Los recién nacidos con discinesia ciliar primaria a menudo presentan un cierto grado de distress respiratorio que suele ser leve.(20-22) A medida que crece el individuo aumenta la incidencia de infecciones respiratorias que cursan con tos crónica y expectoración de esputo mucopurulento(20, 23). A diferencia de lo que ocurre en la bronquitis del fumador, estos síntomas tienden a aumentar durante el transcurso del día en lugar de ser más relevantes clínicamente en la mañana. La auscultación respiratoria muestra característicamente crepitantes y en ocasiones pueden aparecer también sibilancias. 

Los hallazgos más comunes en la radiografía de tórax y la TAC son un moderado grado de hiperinflación, engrosamiento peribronquial, atelectasias y bronquiectasias(24).Las bronquiectasias pueden ser cilíndricas o saculares y por lo general afectan al lóbulo medio, língula y lóbulos inferiores(25). Las bronquiectasias se observan en la TC de tórax en todos los adultos y aproximadamente en el 50 por ciento de los niños(26). La espirometría suele revelar obstrucción de la vía aérea, con respuesta variable a los broncodilatadores(27). Las principales bacterias infecciosas son Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, y con menor frecuencia, Pseudomonas aeruginosa.

Rinosinusitis. No es infrecuente que a partir de la primera infancia los pacientes presenten un cierto grado de moqueo constante y congestión nasal.(20, 28) Puede existir poliposis nasal con cierta frecuencia y la mayoría de los pacientes desarrollan sinusitis crónica con participación de los senos maxilares y etmoidales. Los senos frontales a menudo no se desarrollan. La ausencia de un seno frontal suele dar a la voz un tono algo nasal.

Otitis. Las complicaciones otológicas de la DCP son consecuencia de un defecto en la función ciliar de la trompa de Eustaquio y la cavidad del oído medio, que conlleva una pobre depuración mucociliar. La otitis media crónica secretora, con episodios recurrentes de otitis media aguda, se presenta durante la infancia y la adolescencia, pero estos problemas se hacen mucho menos frecuentes después de la pubertad(28). La pérdida auditiva conductiva es común(29). 

Situs inversus. Cuando aparece, se presenta normalmente como una inversión completa del sistema circulatorio y de las vísceras, lo que per se no tiene graves consecuencias adversas para la salud. A menudo se detecta como un hallazgo casual en una radiografía de tórax. La presencia del situs inversus es un signo muy útil para establecer el diagnóstico de DCP pero como ya se ha dicho anteriormente, sólo está presente en aproximadamente el 50 por ciento de estos pacientes.  

Sistema nervioso central. Fatiga y cefaleas son las quejas más comunes y pueden ser causadas por la sinusitis crónica. La hidrocefalia se ha descrito en varias personas con DCP y se atribuye en parte, al deterioro de la función de los cilios del epéndimo(30-32). 

Fertilidad. La mayoría de los hombres con este síndrome tienen espermatozoides vivos pero inmóviles y son infértiles, aunque algunos pueden tener descendencia en la juventud. A medida que el individuo envejece, empeora el grado de hipomotilidad de sus espermatozoides, con lo cual la posibilidad de embarazo es más remota(33). Las mujeres también muestran una clara tendencia a la infertilidad y menos del 50 por ciento consiguen llevar a término un embarazo(12, 34).

Anormalidades asociadas. Hay otras anomalías congénitas asociadas en ocasiones con la DCP, incluyendo la transposición de los grandes vasos y otras anomalías cardíacas, estenosis pilórica y epispadias(35, 36).

 

Diagnóstico

La tabla (figura 34) muestra un resumen de las exploraciones más importantes para poder establecer el diagnóstico de DCP.

La prueba clásica de confirmación es el estudio ultraestructural de muestras de la mucosa nasal y bronquial. La muestra de la mucosa nasal debe obtenerse de la parte posterior del cornete inferior, mediante un fórceps de biopsia o un cepillado nasal. Las muestras obtenidas mediante fórceps fenestrado presentan mayor incidencia de artefactos, mientras que las muestras de cepillado son menos fiables de cara a la evaluación de la orientación ciliar, que en algunos casos será la única alteración observada. Las alteraciones ultraestructurales más características son(8, 14):

  • Transposición de microtúbulos
  • Desorientación ciliar superior a los 30º

Estas alteraciones consideradas congénitas también pueden aparecer en otras entidades, pero en número muy inferior. El porcentaje de cilios anormales oscila entre 7 y 34%, mientras que en otras entidades es inferior al 2,5-3%(14).

Existen otras alteraciones consideradas inespecíficas, como la presencia de megacilios, bullas (blebs), microtúbulos supernumerarios o deleción de microtúbulos.

 

Tratamiento

Consiste básicamente en la fisioterapia respiratoria, la prevención y el tratamiento precoz de las infecciones, tratamiento broncodilatador y evitar el tabaquismo. Hoy en día las lobectomías –como ocurrió con nuestros dos pacientes– son excepcionales.

 

Figura 22 - 37
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