Infección pulmonar crónica refractaria al tratamiento en paciente con EPOC

Paciente ingresado en la planta de neumología procedente del servicio de urgencias del hospital donde había acudido por hemoptisis.

Hombre de 46 años, fumador de 30 paquetes-año, alcoholismo de más de 100 g de alcohol/día, con criterios de bronquitis crónica que trataba con Spiriva HandiHaler® (tiotropio) una inhalación al día y formoterol/budesónida 160/4,5 µg a razón de dos inhalaciones cada 12 horas, no era corticodependiente y refería antecedentes patológicos de tuberculosis pulmonar (TP) correctamente tratada. Nueve meses antes del ingreso, el paciente inició un síndrome tóxico, por lo que se realizó ambulatoriamente radiografía de tórax (RxT) que mostró un infiltrado mal definido en el lóbulo superior derecho (LSD) y una imagen sugestiva de aspergiloma pulmonar en el lóbulo superior izquierdo (LSI) con importante reacción pleural. Asimismo se practicó una fibrobroncoscopia (FBS) que mostró secreciones purulentas en ambos árboles bronquiales. El cultivo bacteriológico y en medio de Lowenstein-Jensen del broncoaspirado (BAS) fue negativo. Se inició tratamiento con clindamicina, pero el paciente abandonó el tratamiento después de una mejoría transitoria a las 3 semanas.

Seis meses después de abandonar el tratamiento prescrito con clindamicina, el paciente presentó una hemoptisis de 100-150 mL, por lo que ingresó en planta de neumología.

Paciente caquéctico, ausencia de acropaquias, adenopatías o estigmas de hepatopatía crónica. Boca séptica.

• Auscultación respiratoria: crepitantes en el tercio superior y la base del hemitórax derecho.

• Auscultación cardíaca: ritmo cardíaco regular a 95 latidos por minuto.

• Analítica general: analítica: velocidad de sedimentación globular (VSG): 122 mm/h; leucocitos: 13,6 × 10⁹/L(20% L, 68% N, 10% M, 2% E); hemoglobina (Hb): 10 g/L; volumen corpuscular medio (VCM): 87 fl; bioquímica normal.

• Estudio de función respiratoria (figura 1). El paciente disponía de unas pruebas de función respiratoria que se habían realizado 1 año antes que mostraban una grave alteración ventilatoria de predominio obstructivo.

• Radiografía de tórax: aspergiloma en el pulmón izquierdo, con importante reacción pleural a dicho nivel y afectación alveolar en el LSD y lóbulo inferior derecho (LID) (figura 2).

• Fibrobroncoscopia (segunda que se practicaba al paciente): no mostró el origen del punto de sangrado, aunque sí abundantes secreciones mucopurulentas.

Evolución

El paciente continuó sangrando en planta, por lo que, debido a la severidad de la hemoptisis (descenso de la Hb hasta 7,7 g/dL) se procedió a la embolización selectiva de las arterias bronquiales (figura 3 y figura 4). 

Posteriormente, una tomografía computarizada (TC) torácica confirmó la presencia del micetoma en LSI, cambios pleuroparenquimatosos biapicales y el infiltrado en LSD (figura 5, figura 6 y figura 7).

La determinación de precipitinas séricas para Aspergillus fue negativa. Se practicó una prueba de la tuberculina (PPD) que fue negativa. La baciloscopia y el cultivo para micobacterias del BAS fueron negativos. Se observó la presencia de hifas septadas en el examen citológico del broncoaspirado, con morfología sugestiva de Aspergillus. El cultivo micológico permitió el aislamiento de A. fumigatus.

Ante la presencia de la boca séptica y la sospecha de infección pulmonar por anaerobios se inició tratamiento con amoxicilina/ácido clavulánico endovenoso (2 g/8 h) durante un mes y medio. La falta de respuesta al tratamiento para anaerobios, la negatividad de los repetidos cultivos en medio Lowenstein-Jensen y la presencia de A. fumigatus en el cultivo hizo sospechar el diagnóstico de aspergilosis pulmonar necrosante crónica (APNC). 

Diagnóstico diferencial radiológico de condensaciones de larga evolución

Frecuentes

• Neumonía de lenta resolución

• Neumonía tuberculosa

• Neumonitis obstructiva por lesión endobronquial

• Neumonitis rádica

Infrecuentes

• Neumonía por hongos

• Neoplasia (adenocarcinoma de crecimiento lepídico, linfoma)

• Neumonía lipoidea

• Neumonía lúpica

Se inició tratamiento con voriconazol endovenoso durante 1 mes seguido de tratamiento ambulatorio con voriconazol por vía oral durante 6 meses, al cabo de los cuales se objetivó mejoría en los parámetros analíticos (VSG: 49 mm/h, leucocitos: 9 × 10⁹/L, Hb: 11 g/dL) y radiológicos.

 El paciente recibió tratamiento concomitante para su enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) con Spiriva Respimat ® (tiotropio) dos inhalaciones al día en monodosis y formoterol/budesónida 160/4,5 µg a razón de dos inhalaciones cada 12 horas. Las pruebas funcionales respiratorias a los 3 (figura 8) y 6 años (figura 9) han mostrado estabilidad de la obstrucción bronquial.

Seis años después de finalizado el tratamiento antifúngico, el paciente permanecía con buen estado general, mejoría notable de la tos pero que no había llegado a desaparecer, había ganado 10 kg de peso de manera progresiva y no volvió a presentar signos de la enfermedad.

Introducción

El género Aspergillus comprende un grupo de hongos vastamente difundidos en la naturaleza conocidos como patógenos desde 1800⁽¹⁾. En el ser humano provocan un amplio espectro de manifestaciones pulmonares que incluyen reacciones de hipersensibilidad a Aspergillus (alveolitis alérgica extrínseca, aspergilosis broncopulmonar alérgica y asma extrínseca), colonización saprófita de la vía aérea o de cavidades preformadas dando lugar a aspergilomas pulmonares y formas invasivas (aspergilosis pulmonar invasiva). En esta última debemos diferenciar dos entidades: 1) la aspergilosis pulmonar invasiva propiamente dicha que afecta en especial a individuos inmunodeprimidos, caracterizada por su mal pronóstico y su curso rápidamente progresivo; 2) la APNC, también llamada semiinvasiva, descrita por primera vez hace unos 50 años⁽¹⁾, que afecta a pacientes con compromiso leve o moderado de la inmunidad o a aquellos con enfermedad pulmonar crónica.

Historia de la enfermedad

La infección pulmonar por Aspergillus fue descrita por primera vez en el siglo XIX. En general se consideró una enfermedad crónica que afectaba habitualmente a las personas con exposición ocupacional al hongo, tales como los cuidadores de palomas. A principios del siglo XIX, fue una enfermedad frecuentemente confundida con la tuberculosis⁽¹⁾.

Características y taxonomía microbiológicas

Aspergillus es un hongo filamentoso, cosmopolita, ubicuo, que puede causar síndromes alérgicos o invasivos. El género comprende aproximadamente 180 especies, de las cuales 33 han sido asociadas con enfermedad humana. La mayoría de las infecciones son causadas por Aspergillus fumigatus y, menos frecuentemente, por Aspergillus flavus,Aspergillus niger, Aspergillus nidulans y Aspergillus terreus⁽²⁾. Las especies de Aspergillus son organismos filamentosos que existen como hifas septadas en la naturaleza y en los tejidos de mamíferos infectados⁽³⁾.

Fisiopatología y vías de transmisión

El hongo se puede encontrar en suelo, agua y material orgánico en descomposición de muchos tipos. Los hospitales, falsos techos, sistemas de ventilación inadecuados y edificios en construcción pueden ser potenciales reservorios⁽⁴⁾. Aspergillus spp. también se encuentran en grandes cantidades en la pimienta, las especias y la marihuana⁽⁵⁾. Los elementos infecciosos son las esporas o conidias (2,5 a 3 μm), que penetran en las vías respiratorias inferiores y se convierten en la forma infecciosa (hifas) si las condiciones lo permiten. En individuos inmunocompetentes, los macrófagos alveolares destruyen las conidias a su llegada a los alvéolos pulmonares, principalmente mediante sustancias oxidantes. En ratones inmunosuprimidos, se ha observado que el deterioro de la producción de compuestos oxidantes inducida por corticosteroides es responsable del desarrollo de la aspergilosis invasiva (AI)⁽⁶⁾. En los pacientes, las conidias no se eliminan y en algún momento pueden germinar en hifas que pueden invadir los tejidos, especialmente en ausencia de macrófagos funcionales. A diferencia de los monocitos y los neutrófilos, que son críticos en la resistencia a las infecciones por hongos en etapas tempranas, los macrófagos más diferenciados, activados por citocinas secretadas por los linfocitos T, participan en la resistencia adquirida del huésped⁽⁷⁾.

No se conoce el período de incubación entre la exposición a los géneros Aspergillus y el desarrollo de la enfermedad. En los pacientes neutropénicos, la aspergilosis no se manifiesta antes de 12 días de la neutropenia, aunque el paciente puede estar ya colonizado en el momento de la hospitalización⁽⁸⁾. Aspergillus spp. puede invadir los vasos, lo que lleva a la trombosis vascular con necrosis tisular y posterior difusión de la infección. El cerebro, la piel y las válvulas del corazón son los sitios más frecuentemente afectados por la diseminación del hongo. Dependiendo del grado de invasión, el hongo puede causar distintos trastornos pulmonares.

Epidemiología

Las formas de presentación clínica de la aspergilosis pulmonar que afectan a la EPOC incluyen el aspergiloma, la APNC y la aspergilosis pulmonar invasiva (API). Nos centraremos especialmente en la aspergilosis necrosante crónica.

La APNC es una forma rara, localmente destructiva, de la infección por aspergilosis⁽⁸⁾. Suele existir en los pacientes algún compromiso inmunológico leve subyacente como diabetes mellitus, desnutrición, tratamiento con corticosteroides a dosis bajas o EPOC⁽⁹⁾. Estas anomalías no son frecuentes en los jóvenes, de hecho la APNC se presenta predominantemente en adultos de mediana edad^(1,10,11).

Etiología

El microorganismo más frecuente que causa esta entidad es Aspergillus fumigatus⁽¹¹⁾, aunque Aspergillus niger⁽¹²⁾ y Aspergillus flavus⁽¹³⁾ también pueden hacerlo.

Formas anatomopatológicas

 El síndrome clínico está bien establecido (aunque no siempre es bien conocido), pero la enfermedad estuvo mal definida histológicamente hasta la publicación del trabajo de Yousem en 1997⁽¹⁴⁾.

Yousem⁽¹⁴⁾ definió tres formas de APNC según su afectación anatomopatológica: la primera parecida a una neumonía necrosante granulomatosa con una zona central de infart like necrosis debido a la angioinvasión del Aspergillus, en torno a una zona central de infarto; el segundo patrón era la de una cavidad bronquiectásica granulomatosa con una bola de hongo central; una última forma tiene un aspecto similar a la granulomatosis broncocéntrica.

Presentación clínica

La APNC, también llamada semiinvasiva, descrita por primera vez hace unos 50 años⁽¹⁾, afecta a pacientes con compromiso leve o moderado de la inmunidad (diabetes mellitus, malnutrición, corticoterapia) o a aquellos con enfermedad pulmonar crónica (EPOC, sarcoidosis, fibrosis pulmonar, tuberculosis pulmonar previa, neumoconiosis, radioterapia pulmonar). La progresión de la APNC depende en definitiva del balance entre la virulencia del hongo y la inmunocompetencia del huésped.

La APNC tiene un curso insidioso y unas manifestaciones clínicas poco específicas caracterizadas por fiebre, tos, expectoración mucopurulenta, pérdida de peso y ocasionalmente hemoptisis^(1,10,15). Desde el punto de vista analítico, es frecuente la leucocitosis, el incremento de la VSG como signo objetivo de organicidad e índice de la intensidad del proceso y la anemia normocítica propia de las enfermedades crónicas.

Diagnóstico

El diagnóstico puede ser difícil, ya que Aspergillus es un contaminante común del tracto respiratorio y el cuadro clínico se confunde fácilmente con la infección por bacterias anaerobias, micobacterias, otros hongos u otros patógenos, especialmente en las zonas endémicas. Una búsqueda cuidadosa de Aspergillus es necesaria, y aunque la biopsia pulmonar que muestra la afectación del parénquima pulmonar se consideraba el patrón oro, en la actualidad el aislamiento del hongo en frotis respiratorios (esputo, broncoaspirado o punción aspirativa percutánea de pulmón) en un paciente con una enfermedad pulmonar crónica subyacente en el ámbito clínico y radiográfico adecuado orienta hacia el diagnóstico de la APNC.

Los criterios diagnósticos se han basado pues clásicamente en la confirmación histológica. La biopsia pulmonar fue considerada el método diagnóstico definitivo, sobre todo en los casos de aspergilosis invasiva, en la cual es característica la visualización de hifas tabicadas de Aspergillus invadiendo y necrosando el tejido y vasos pulmonares adyacentes. Dado que no siempre es posible un diagnóstico histopatológico por la agresividad que supone la biopsia pulmonar o la negatividad de la biopsia transbronquial o la punción aspirativa percutánea, se han propuesto unos criterios diagnósticos clínicos:

• Cultivo microbiológico de Aspergillus spp. en esputo, BAS, lavado broncoalveolar, biopsia transbronquial, biopsia pulmonar percutánea o punción aspirativa transparietal.

• Radiología compatible: infiltrados localizados con preferencia en los lóbulos superiores pulmonares que van evolucionando a lo largo de semanas. La progresión de los infiltrados a cavitación con la aparición de una masa de material necrótico intracavitario con presencia de hifas también es frecuente en la APNC y debe ser diferenciada del aspergiloma pulmonar^(14,16). Ocasionalmente puede invadir todo el parénquima pulmonar, el espacio pleural, el mediastino o la pared torácica, o afectar al hemitórax contralateral, si bien esto es muy infrecuente⁽¹⁷⁾.

• La serología con detección de precipitinas para Aspergillus en suero ha sido empleada por algunos autores^{(17, 18)}. La serología es útil para confirmar la presencia de infección por Aspergillus pero no para diferenciar los diferentes tipos de aspergilosis⁽¹¹⁾.

• Parámetros analíticos: leucocitosis, VSG elevada y anemia normocítica normocrómica. La determinación de galactomanano, un heteropolisacárido estable al calor presente en las paredes celulares de la mayoría de las especies de Aspergillus y Penicillium ha sido utilizada para el diagnóstico de aspergilosis invasiva⁽¹⁹⁾. En pacientes severamente inmunocomprometidos, la sensibilidad de galactomanano en AI puede llegar al 90% en poblaciones con EPOC. El único estudio que ha evaluado la utilidad de la determinación de galactomanano en AI es un estudio retrospectivo que registró una tasa de positividad del 60% con una sola determinación de galactomanano en la sangre del paciente con clínica de aspergilosis invasiva⁽²⁰⁾. En la APNC, esta prueba de laboratorio no suele ser de mucha ayuda, si bien en ocasiones puede ser positiva. El uso generalizado de antibióticos como piperacilina-tazobactam y amoxicilina-clavulánico (muy común en la población EPOC) puede dar lugar a resultados positivos falsos^{(21, 22)}.

En resumen, pues, creemos oportuno destacar, como ilustra nuestro caso, la necesidad de sospechar el diagnóstico de APNC ante un paciente parcialmente inmunodeprimido, con síndrome tóxico de semanas o meses de evolución, acompañado de tos y expectoración en el cual se descarta la presencia de infección por Mycobacterium tuberculosis y otros patógenos, en el cual se obtienen cultivos positivos para Aspergillus spp. en secreciones pulmonares. No se debe caer en el error de considerar sistemáticamente a Aspergillus como saprófito o contaminante^(10,11).

Tratamiento

La APNC se trata con los mismos fármacos antifúngicos que la API. En casos de hemoptisis graves o amenazantes, puede plantearse la embolización de arterias bronquiales. La resección quirúrgica no suele estar indicada debido a que con frecuencia las lesiones son difusas y, por otro lado, al mal estado general del paciente. A diferencia de los pacientes con AI, los pacientes con APNC pueden recibir tratamiento por vía oral desde el inicio. Existe una dilatada experiencia con el uso del itraconazol, si bien en los últimos años el voriconazol se ha convertido en el fármaco más aconsejado.

El tratamiento suele realizarse con itraconazol a dosis de 200 mg cada 12 horas o voriconazol a dosis de 200 mg también cada 12 horas, ambos por vía oral. Estos son los fármacos considerados de primera línea⁽²³⁾. En la literatura, el fármaco históricamente más utilizado ha sido el itraconazol, pero el voriconazol que también ha demostrado ser efectivo frente Aspergillus spp., se tolera mejor. La decisión de utilizar uno u otro fármaco depende de la tolerancia del paciente, del coste del tratamiento y de las posibilidades de interacciones farmacológicas.

Empieza a aparecer en la literatura cierta experiencia en el uso de posaconazol en casos de APNC; este fármaco se aconseja en aquellos pacientes que no han tolerado o en los que han fracasado otros regímenes terapéuticos. La dosis son 400 mg cada 12 horas por vía oral; no existe presentación endovenosa.

En pacientes con mucha afectación del estado general o con resistencia a los azoles, está indicado el tratamiento endovenoso. Se aconseja utilizar voriconazol (excepto en casos de resistencia), micafungina (fármaco que pertenece al grupo de las equinocandinas) o amfotericina B⁽²⁴⁾. El voriconazol se administra a una dosis de 6 mg/kg en dos tomas diarias el primer día seguido de una dosis de 4 mg/kg dos veces al día. La dosis aconsejada de micafungina es de 150 mg/día y la de amfotericina B deoxicolato, de 1 mg/kg al día. La mayoría de clínicos prefieren utilizar sin embargo una forma lipídica de amfotericina que es menos nefrotóxica, a dosis de 3 a 5 mg/kg al día.

La evaluación de la respuesta al tratamiento se realiza mediante la clínica del paciente (mejoría de síntomas respiratorios, incremento de peso, mejoría del estado general), mejoría de los parámetros analíticos inespecíficos indicadores de inflamación (velocidad de sedimentación globular, proteína C reactiva y titulación de anticuerpos –precipitinas– frente Aspergillus, si bien este parámetro puede tardar meses en disminuir). Los cambios radiológicos postratamiento también son un signo útil en el manejo de la enfermedad. El tratamiento suele prolongarse durante un tiempo medio de 6 meses⁽²⁵⁾ y el pronóstico de la enfermedad es variable en función de las series y depende de muchos parámetros, entre los cuales destaca el estado general del paciente al inicio del tratamiento. El índice de respuesta suele oscilar entre el 60 y el 80% de los casos⁽²⁶⁾.

1.- Binder RE, Faling LJ, Pugatch RD, Mahasaen C, Snider GL. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: a discrete clinical entity. Medicine (Baltimore).1982;61(2):109-24. [referencia en PubMed] 

2.- Grossi P, Farina C, Fiocchi R, Dalla Gasperina D. Prevalence and outcome of invasive fungal infections in 1,963 thoracic organ transplant recipients: a multicenter retrospective study. Italian Study Group of Fungal Infections in Thoracic Organ Transplant Recipients. Transplantation. 2000;70(1):112-6. [referencia en PubMed] [texto completo]

3.- Latgé JP. The pathobiology of Aspergillus fumigatus. Trends Microbiol. 2001;9(8):382-9. [referencia en PubMed] [texto completo]

4.- Burwen DR, Lasker BA, Rao N, Durry E, Padhye AA, Jarvis WR. Invasive aspergillosis outbreak on a hematology-oncology ward. Infect Control Hosp Epidemiol. 2001;22(1):45-8. [referencia en PubMed] [texto completo]

5.- Denning DW. Invasive aspergillosis. Clin Infect Dis. 1998;26(4):781-805. [referencia en PubMed] [texto completo en abierto]

6.- Philippe B, Ibrahim-Granet O, Prévost MC, Gougerot-Pocidalo MA, Sanchez Perez M, Van der Meeren A, Latgé JP. Killing of Aspergillus fumigatus by alveolar macrophages is mediated by reactive oxidant intermediates. Infect Immun. 2003;71(6):3034-42. [referencia en PubMed] [texto completo en abierto]

7.- Vázquez-Torres A, Balish E. Macrophages in resistance to candidiasis. Microbiol Mol Biol Rev. 1997;61(2):170-92. [referencia en PubMed] [texto completo en abierto]

8.- Yousem SA. The histological spectrum of chronic necrotizing forms of pulmonary aspergillosis. Hum Pathol. 1997;28(6):650-6. [referencia en PubMed] 

9.- Elstad MR. Aspergillosis and lung defenses. Semin Respir Infect. 1991;6(1):27-36. [referencia en PubMed] 

10.- Navarro M, Domingo C, Gallego M, Roig J, Mariscal D, Marín A. [Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: infrequent form of aspergillosis]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 1998;16(4):175-8. [referencia en PubMed] 

11.- Domingo C, Masdeu MJ, Gallego M. Infrequent infections in COPD. Curr Res Med Rev. 2006;2:357-71.

12.- Arévalo M, Solera J, Rodríguez F, Vizcaya M, Vercher R, Martínez-Moratalla J. [Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis caused by Aspergillus niger]. Med Clin (Barc). 1991;97(16):620-2. [referencia en PubMed] 

13.- Ellis ME, Dossing M, al-Hokail A, Qadri SH, Hainau B, Burnie J. Progressive chronic pulmonary aspergillosis: a diagnostic and therapeutic challenge. J R Soc Med. 1992;85(12):763-4. [referencia en PubMed] [texto completo en abierto]

14.- Yousem SA. The histological spectrum of chronic necrotizing forms of pulmonary aspergillosis. Hum Pathol. 1997;28(6):650-6. [referencia en PubMed] 

15.- Saraceno JL, Phelps DT, Ferro TJ, Futerfas R, Schwartz DB. Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: approach to management. Chest. 1997;112(2):541-8. [referencia en PubMed] 

16.- Gea J, Arán X, Sauleda J, Broquetas JM, Alegret X, Bartrina J. [Usefulness of CT scan in the diagnosis of pulmonary aspergilloma]. Rev Clin Esp. 1991;188(8):399-402. [referencia en PubMed]  

17.- Mulliez P, Darras A, Reesaul R, Malaquin F. [Semi-invasive pulmonary aspergillosis. Apropos of a case]. Rev Pneumol Clin. 1993;49(4):189-93. [referencia en PubMed] 

18.- Garrós Garay J, Ruiz de Gordejuela E, Vara Quadrado F. [Pulmonary aspergillomas. Analysis of 31 patients]. Arch Bronconeumol. 1994;30(9):424-32. [referencia en PubMed] 

19.- Hope WW, Walsh TJ, Denning DW. Laboratory diagnosis of invasive aspergillosis. Lancet Infect Dis. 2005;5(10):609-22. [referencia en PubMed] [texto completo]

20.- Meersseman W, Vandecasteele SJ, Wilmer A, Verbeken E, Peetermans WE, Van Wijngaerden E. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. Am J Respir Crit Care Med. 2004;170(6):621-5. [referencia en PubMed] [texto completo]

21.- Viscoli C, Machetti M, Cappellano P, Bucci B, Bruzzi P, Van Lint MT, Bacigalupo A. False-positive galactomannan platelia Aspergillus test results for patients receiving piperacillin-tazobactam. Clin Infect Dis. 2004;38(6):913-6. [referencia en PubMed] [texto completo en abierto]

22.- Sulahian A, Touratier S, Ribaud P. False positive test for aspergillus antigenemia related to concomitant administration of piperacillin and tazobactam. N Engl J Med. 2003;349(24):2366-7. [referencia en PubMed] [texto completo en abierto]

23.- Walsh TJ, Anaissie EJ, Denning DW, Herbrecht R, Kontoyiannis DP, Marr KA, Morrison VA, Segal BH, Steinbach WJ, Stevens DA, van Burik JA, Wingard JR, Patterson TF; Infectious Diseases Society of america. Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2008;46(3):327-60. [referencia en PubMed] [texto completo en abierto]

24.- Kohno S, Izumikawa K, Ogawa K, Kurashima A, Okimoto N, Amitani R, Kakeya H, Niki Y, Miyazaki Y; Japan Chronic Pulmonary Aspergillosis Study Group (JCPASG). Intravenous micafungin versus voriconazole for chronic pulmonary aspergillosis: a multicenter trial in Japan. J Infect. 2010;61(5):410-8. [referencia en PubMed] [texto completo]

25.- Nam HS, Jeon K, Um SW, Suh GY, Chung MP, Kim H, Kwon OJ, Koh WJ. Clinical characteristics and treatment outcomes of chronic necrotizing pulmonary aspergillosis: a review of 43 cases. Int J Infect Dis. 2010;14(6):e479-82. [referencia en PubMed] [texto completo]

26.- Denning DW. “Treatment of chronic pulmonary aspergillosis”. En: Rose BD (ed.). Uptodate. Waltham: Uptodate, 2013.