Disnea progresiva en EPOC correctamente tratada

Paciente de 66 años de edad que fue remitido por su médico de familia por presentar incremento de su disnea no atribuible a progresión de su enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Se trata de un hombre de 66 años, que había trabajado en la construcción durante los últimos 25 años y previamente como pescador. El paciente refería ser fumador activo de medio paquete de cigarrillos al día desde los 10 años hasta 6 meses antes de la visita (acumulado aproximado de 25 paquetes-año). Como antecedentes patológicos refería diabetes mellitus tipo II tratada con antidiabéticos orales, dislipemia en tratamiento con simvastatina, herniorrafia inguinal izquierda y adenocarcinoma de próstata, por lo que se le había realizado una prostatectomía radical 5 años antes de la visita. Desde el punto de vista respiratorio refería ser tosedor habitual con poca expectoración y presentar disnea de grandes esfuerzos que había progresado en el último año. Recibía tratamiento de base con tiotropio en dispositivo Handihaler^®, a dosis de una inhalación al día desde hacía 8 años.

El paciente fue remitido a consultas externas de neumología para estudio de la progresión de la disnea.

Estado general conservado, normocoloreado, ausencia de acropaquia, hábito leptosómico.

• Auscultación respiratoria: hipofonesis generalizada con espiración discretamente alargada.

• Auscultación cardíaca: tonos cardíacos rítmicos, discretamente apagados. Ausencia de soplos.

Ausencia de edemas maleolares.

• Analítica general: hematimetría y bioquímica general de sangre (incluyendo función hepática) normales. El proteinograma fue normal y los valores de dos determinaciones de α-1-antitripsina estuvieron dentro de los rangos de normalidad.

• Radiografía de tórax: atrapamiento aéreo, compatible con enfisema pulmonar (figura 1 y figura 2).

• Estudio de función respiratoria (figura 3 y figura 4). 

• Gasometría arterial: normal. El valor de carboxihemoglobina (COHb) descartó tabaquismo reciente (figura 3).

• Tomografía computarizada (TC) de tórax (figura 5 y figura 6). 

Evolución 

Se mantuvo el tratamiento con tiotropio y se añadió ante la progresión de la clínica indacaterol, sin que se observara mejoría de la enfermedad. Al cabo de 1 año se realizó un nuevo estudio de la función pulmonar (figura 7) que mostró un ligero deterioro de la misma. 

Puesto que el médico de familia lo controlaba estrechamente se citó al paciente a control al cabo de 1 año.

En el siguiente control el paciente refirió una lenta progresión de la disnea. Se realizó un nuevo estudio de la función pulmonar que mostró un descenso de la capacidad de transferencia de monóxido de carbono (figura 8). 

La evaluación conjunta de las pruebas de función respiratoria del paciente mostró un deterioro progresivo de la difusión pulmonar (figura 9). 

Ante esta situación era de esperar que la progresión de la disnea se pudiera explicar por un notable deterioro del FEV₁ acompañado de un incremento de la TLC por mayor atrapamiento aéreo. Sin embargo, la evidencia fue otra. Se produjo un descenso del FEV_1, aunque no muy relevante y no aumentó el atrapamiento aéreo. Ello no permitía explicar que el descenso de la capacidad de difusión fuera por empeoramiento del enfisema pulmonar. Se decidió por tanto realizar una nueva TC de tórax que mostró la presencia de afectación intersticial en las bases pulmonares que no existía previamente (figura 10 y figura 11).

Se decidió realizar una broncofibroscopia cuyo informe fue: cuerdas móviles, laringe y tráquea normales. Carina centrada y afilada. Discretas secreciones procedentes de ambos árboles bronquiales (vídeo 1). Se realizó, un broncoaspirado (BAS) y un lavado broncoalveolar (BAL).

• BAS: negativo para células malignas.

• BAL: 90% macrófagos alveolares; 1,3% polimorfonucleares; 3,4% linfocitos; 0,3% eosinófilos. Valores dentro de la normalidad.

Se realizó pues en un principio el diagnóstico de enfisema pulmonar, que fue compatible con el antecedente de tabaquismo, el resultado de la TC de tórax y de las pruebas de función pulmonar. A esta patología se añadió con el paso del tiempo una afectación intersticial en forma de neumonía intersticial no específica (NINE) en fase de fibrosis que justificaba el empeoramiento de la disnea y de la capacidad de difusión de monóxido de carbono así como las imágenes observadas en la TC de tórax. Llamaba la atención la normalidad del BAL; sin embargo, ello sería explicable por un lado por la relativamente poca agresividad de la enfermedad y por otro, por haberse realizado el BAL en un pulmón enfisematoso, con lo que quizá no se realizó en un segmento con mucha afectación intersticial. Sería posible sin embargo, que en un futuro un segundo BAL pudiera ser patológico. 

Diagnóstico diferencial radiológico del patrón intersticial

Frecuentes

• Neumonía interstical usual 
• Neumonía interstical no específica 
• Fibrosis secundaria a conectivopatías o fármacos 
• Asbestosis
• Linfangitis carcinomatosa 
• Neumonitis por hipersensibilidad
• Bronquiectasias

Infrecuentes

• Sarcoidosis 
• Neumonía descamativa 
• Neurofibromatosis 

El tratamiento del paciente enfisematoso sintomático y con obstrucción bronquial debe realizarse con broncodilatadores de larga duración; se puede escoger entre anticolinérgicos o ß-estimulantes. Se inició tratamiento con tiotropio, anticolinérgico de larga duración que precisa de una única dosis diaria. Los anticolinérgicos, además, tienen un efecto beneficioso añadido, al disminuir la cantidad de secreciones bronquiales. Tal como muestra la primera espirometría practicada al paciente, tiotropio conseguía normalizar la obstrucción bronquial. Al empeorar la clínica y la obstrucción bronquial, es aconsejable añadir otro broncodilatador de larga duración, tal como se realizó. En cuanto a la NINE sobreañadida, al no haber un tratamiento específico, ser una entidad menos agresiva que la fibrosis idiopática y no mostrar actividad, se decidió mantener una actitud expectante. 

Historia de la enfermedad

Es difícil identificar un momento claro en la historia que permita definir cuando realmente se llevó a cabo la descripción de esta asociación de entidades. En la excelente revisión de Jankowitch y Rounds⁽¹⁾, las primeras descripciones se remontan a los años 1990 (Wiggins et al⁽²⁾) y 1993 (Lim et al⁽³⁾) coincidiendo con la introducción más o menos generalizada de la TC en el estudio de la patología respiratoria⁽¹⁾.

Epidemiología

Es realmente imposible establecer un valor de prevalencia o incidencia de la combinación de estas dos patologías. Clásicamente, se han considerado antagónicas y por tanto raramente se podía plantear su asociación. Sin duda la cifra más objetiva que da idea de las descripciones publicadas hasta la actualidad de la combinación de ambas entidades la dan Jankpowitz y Rounds⁽¹⁾, quienes muestran que hasta 2012 solo existían en la literatura 607 casos de pacientes que obedecieran a esta descripción clínica. Sin embargo con anterioridad se habían descrito cambios histológicos propios de fibrosis en pacientes con enfisema⁽⁴⁾. En cuanto a la distribución por sexos, esta entidad suele presentarse en hombres (90% de los casos) fumadores activos o exfumadores. Podría pensarse que la enfermedad es más frecuente en hombres por la mayor prevalencia del hábito tabáquico, sin embargo es bien sabido que el enfisema es más frecuente en hombres fumadores que en mujeres fumadoras; además, la fibrosis pulmonar idiopática también es más frecuente en hombres que en mujeres. Por tanto, no es de extrañar que este síndrome sea más frecuente en hombres.

Presentación clínica

Enfisema y fibrosis son dos entidades con diferencias fisiopatológicas antagónicas (figura 12) que sin embargo coinciden en cursar clínicamente con disnea, que es el síntoma clínico guía de esta asociación de patologías. Al tratarse además de pacientes con EPOC, la tos y la expectoración (con distinto grado de severidad) suelen estar presentes.

Clínica

La clínica de este síndrome es básicamente disnea progresiva no concordante con el resultado de las pruebas de función respiratoria, en las que característicamente existe un cierto grado de obstrucción de la vía aérea con disminución exageradamente progresiva de la disminución de la capacidad de difusión pulmonar. Frecuentemente suele existir hipertensión arterial pulmonar (HTAP) asociada. En algún caso se ha descrito esta entidad asociada a trastornos genéticos⁽⁵⁾.

El pronóstico de la enfermedad no es muy bueno, oscilando la supervivencia entre 2 y 8 años⁽¹⁾. En caso de existir HTAP diagnosticada por cateterismo derecho, la supervivencia al año es del 60%⁽¹⁾. No queda claro si la supervivencia de los pacientes con enfisema más fibrosis es peor que la de los pacientes únicamente con fibrosis.

Diagnóstico

Se basa en la sospecha clínica y la discordante evolución de las pruebas de función respiratoria. La existencia de enfisema en el que empeora notablemente la difusión de monóxido de carbono sin deterioro espirométrico notable acompañante ni incremento del atrapamiento aéreo debe hacer sospechar la presencia de un síndrome restrictivo asociado al obstructivo. En estos casos está doblemente indicada la realización de una TC de tórax (vídeo 2). No existe un patrón definido de afectación intersticial, pues esta es muy variable, sin bien un patrón de afectación intersticial usual parece ser el más común⁽¹⁾. En nuestro caso, el paciente presentaba un patrón de NINE, entidad menos agresiva y por tanto de mejor pronóstico, que suele tender a la estabilización o lenta progresión. 

Tratamiento

Trataremos aquí por un lado el del enfisema y por otro el de la enfermedad intersticial asociada a enfisema.

1. Enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Enfisema secundario a tabaquismo

Aparte del abandono del hábito tabáquico y mantener un calendario de vacunación adecuado, el tratamiento de la EPOC por enfisema se basa los fármacos utilizados en la terapia inhalada. Repasaremos los fármacos broncodilatadores (β-agonistas y anticolinérgicos) y los corticoides inhalados (CI) con especial atención a los de desarrollo más reciente y de efecto más duradero.

Historia breve de la terapia inhalada

Sustancias antagonistas de los receptores de la acetilcolina

Se han utilizado desde hace siglos. En el siglo XVII, la literatura de la medicina ayurveda de origen hindú aconsejaba fumar plantas ricas en alcaloides para el tratamiento del asma. La Atropa belladona y la Datura stramonium son ricas en alcaloides con efecto anticolinérgico. Como resultado del florecimiento del mercadeo con la India ya en el siglo XIX, una vez desecadas, estas plantas eran fumadas por los pacientes británicos para aliviar su disnea. A mediados del siglo pasado, la medicina clásica todavía aconsejaba fumar cigarrillos ricos en estramonio o atropina. Los notables efectos secundarios de la atropina (un amonio terciario que es absorbido fácilmente por la sangre para cruzar la barrera hematoencefálica), sin embargo, limitaron su utilidad clínica⁽⁶⁾.

Sustancias agonistas de los receptores β

En China, hace más de dos mil años se utilizaba ya la epinefrina extraída de la planta Ephedra equisetina, pero las mayores limitaciones de esta sustancia eran su poca selectividad de cara a los receptores β así como la corta duración del efecto. Hasta mediados del siglo pasado no se introdujo la isoprenalina por vía inhalada, fármaco muy potente con el que todavía se comparan los β-agonistas que van apareciendo⁽⁶⁾.           

Fisiología básica

Control parasimpático de la vía aérea⁽⁶⁾

El tono de la vía aérea se mantiene básicamente gracias al control que ejercen las fibras parasimpáticas del nervio vago, que mantienen un cierto grado de broncoconstricción reversible como consecuencia del tono del músculo liso de la vía aérea. Las fibras parasimpáticas colinérgicas y las no adrenérgicas y no colinérgicas regulan el tono del músculo liso de la vía aérea y por tanto el calibre de la vía aérea, así como las glándulas y la microvasculatura de las vías aéreas. La musculatura lisa de la vía aérea sin embargo no recibe inervación simpática directa, pero dispone de receptores β-adrenérgicos.

Desde el punto de vista terapéutico, sin embargo, es interesante resaltar que todos los receptores colinérgicos son expresados en la casi totalidad de las células del pulmón (incluyendo vía aérea, músculo liso vascular y células endoteliales). En los humanos, los receptores M₁ se expresan especialmente en las vías aéreas periféricas y paredes alveolares, mientras que los M₂ y M₃ se hallan más bien en las vías aéreas de mayor calibre. El bloqueo de los receptores M₁ y M₃ reduce o revierte la broncoconstricción, pero el bloqueo de los receptores M₂ atenúa la disminución de la producción de acetilcolina (es decir, favorece su liberación) disminuyendo así el efecto broncodilatador del antagonista muscarínico. El anticolinérgico ideal es pues el que tiene una alta afinidad para los receptores M₁ y M₃ y baja para los M₂.

Control simpático de la vía aérea

Encontramos en todo el pulmón receptores adrenérgicos. Existen tres tipos de receptores β, siendo el 70% de los receptores β-adrenérgicos del pulmón del tipo β₂. La densidad de los receptores β₂ aumenta a medida que progresa la subdivisión bronquial; por tanto, es mayor en las vías aéreas de menor calibre que en las de mayor calibre. Los receptores β₂ también se expresan en muchas células proinflamatorias (neutrófilos, eosinófilos, mastocitos o macrófagos). Los receptores β₁, en cambio, solo están en los alvéolos y las glándulas mucosas.

Broncodilatadores clásicos⁽⁶⁾ (figura 13)

Los primeros broncodilatadores que se introdujeron fueron el anticolinérgico bromuro de ipratropio y los β-agonistas isoprenalina, salbutamol, fenoterol, terbutalina y algo más tardíamente el procaterol. Entre los corticoides inhalados, el primero en ser usado de manera habitual en nuestro medio fue el dipropionato de beclometasona, aunque a dosis bajas. Alguno de ellos fue retirado por ser poco selectivo en su acción sobre los receptores β, como fue el caso de la isoprenalina, que si bien es un fármaco muy potente, por su efecto poco selectivo sobre los receptores β (estimula tanto los β-2 como β-1) es un fármaco cardiotóxico. El fenoterol por su parte, se mostró como un fármaco con notables efectos secundarios (como la hipopotasemia) potencialmente peligrosos, por lo que su uso fue abandonado relativamente pronto. Entre todos ellos, el procaterol era el que tenía un efecto más duradero (6-8 horas), mientras que el efecto del salbutamol y del bromuro de ipratropio tiene una duración entre 4 y 6 horas.

La terapia inhalada consistía hace 40 años en el uso repetido en el día de estos broncodilatadores cuyo efecto dura entre 4 y 6 horas. Con el paso de los años, la investigación se orientó a conseguir broncodilatadores de efecto más duradero. Hoy en día, estos fármacos broncodilatadores inhalados de corta duración se utilizan únicamente como medicación de rescate. En cuanto a los corticoides (como el dipropionato de beclometasona a bajas dosis) han sido sustituidos por nuevas moléculas de efecto clínico más duradero o por preparados con la misma beclometasona pero presentados con una mayor concentración de fármaco.

Broncodilatadores de larga duración⁽⁶⁾

En un primer momento, se introdujeron corticoides inhalados que se administraban dos veces al día (budesónida y posteriormente la beclometasona). Más adelante se introdujeron los llamados LABA (long-acting β-agonist) y finalmente el anticolinérgico bromuro de tiotropio. Veamos a continuación el desarrollo histórico de cada grupo de fármacos.

β-agonistas de larga duración (figura 14)

Se conocen internacionalmente por el acrónimo inglés LABA. Se introdujeron en un principio el formoterol y salmeterol. El efecto del formoterol dura entre 8 y 12 horas sin embargo, tiene un inicio de acción casi superponible al salbutamol. Esta rapidez de actuación ha motivado que en opinión de algunos pueda ser usado (combinado con corticoides inhalados) en sustitución de la medicación de rescate habitual (salbutamol) en la terapia llamada SMART (Symbicort maintenance asthma realeasing therapy). El salmeterol por su parte es más lipofílico, lo cual le permite tener un efecto clínico más prolongado (12 horas), si bien su efecto broncodilatador aparece más lentamente (30 minutos).

β-agonistas de ultralarga duración

Posteriormente se desarrollaron β-agonistas cuyo efecto broncodilatador dura 24 horas: son los llamados ultra-LABA. El único comercializado hasta el momento es el indacaterol, si bien existen otros como olodaterol y vilanterol en avanzado estado de investigación (figura 14).

Indacaterol

Es un fármaco muy lipofílico que tiene la particularidad de quedar retenido en las balsas lipídicas de la membrana plasmática, zona especialmente rica en receptores β. Ello comporta que se produzca una repetida estimulación de estos receptores por un fármaco retenido de manera mantenida en la membrana celular, lo cual explica que su efecto dure 24 horas⁽⁷⁾.Tiene una elevada actividad intrínseca (73%) y su efecto broncodilatador aparece muy rápidamente (5 minutos después de su administración)⁽⁸⁾. La literatura evidencia las ventajas del indacaterol frente a los LABA existentes⁽⁹⁾. El fármaco no presenta efectos secundarios de clase, de manera que su mayor eficacia no se relaciona con mayor número de efectos secundarios y solo destaca la aparición de tos inmediatamente después de la inhalación del fármaco (15-20% de casos). La tos fue leve, autolimitada y no comportó la retirada del fármaco. Además, el indacaterol no contrarresta el efecto broncorrelajante del salbutamol (a diferencia del salmeterol) ni parece provocar taquifilaxia, posiblemente por tratarse de un β-agonista muy selectivo para los receptores β₂. La dosis mínima efectiva es de 75 µg (dosis comercializada en EE. UU.), mientras que en Europa se presenta en dosis de 150 y 300 µg.

Olodaterol

Es un potente agonista de receptores β₂ con una actividad intrínseca del 88%. Este ultra-LABA se une moderadamente a las balsas lipídicas siendo sin embargo, su vida media de disociación de casi 18 horas. Además, tiene un perfil de disociación de los receptores β₂ de tipo bifásico, teniendo el componente lento una vida media de disociación de 12 horas. Ambos puntos justifican que el efecto broncodilatador dure 24 horas^(10,11). El olodaterol ha demostrado ser eficaz a dosis de 5 µg/d en monodosis en pacientes con EPOC (la dosis de 10 µg/d no parece aportar un mayor efecto terapéutico)⁽¹²⁾, así como en pacientes con asma⁽¹³⁾.

Trifenatato de vilanterol

Es un potente β₂-agonista con mayor actividad intrínseca que el salmeterol y al parecer más potente que el indacaterol. El fármaco se ha estudiado tanto para asma como en EPOC. En esta patología, un estudio de 28 días, utilizando dosis incrementales de 3, 6,25, 12,5, 25 y 50 µg evidenció una mejoría del valor de FEV₁ valle en todos los casos, fue bien tolerado y no mostró efectos indeseables de clase.

Anticolinérgicos (figura 15)

Bromuro de tiotropio

Fue el primer fármaco de ultralarga duración comercializado. El bromuro de tiotropio ha sido y sigue siendo el anticolinérgico considerado el “gold-standard” con el que se van comparando los diferentes fármacos en diferentes estadios de desarrollo. Curiosamente, se le conoce como LAMA (long-acting muscarinic antagonist), aunque su efecto persiste 24 horas⁽¹⁴⁾. Tiotropio se une a los receptores M₁, M₂ y M₃ por igual (misma afinidad) pero se disocia rápidamente de los receptores M₂, por lo que en la práctica es bastante selectivo para los receptores M₁ y M₃, acercándose bastante a los criterios del antagonista ideal. Además, su lenta liberación de los receptores M₁ y M₃ es la responsable de su efecto duradero⁽¹⁴⁾.

Tiotropio ha demostrado mejorar el FEV₁ valle frente a placebo, reducir la disnea de los pacientes, mejorar la calidad de vida, reducir las exacerbaciones y hospitalizaciones por EPOC, mejorar la capacidad de ejercicio, mejorar la capacidad inspiratoria y reducir el consumo de otra medicación inhalada como β-agonistas y CI⁽¹⁵⁾. El estudio UPLIFT mostró que Tiotropio no era capaz de modificar el declinar progresivo de la función respiratoria de los pacientes con EPOC⁽¹⁶⁾; sin embargo, hay que matizar que el efecto broncodilatador del fármaco conseguía mejorar el FEV₁ de manera que hasta 4 años después de iniciado el tratamiento, el FEV₁ se mantenía en valores superiores al valor previo al inicio del tratamiento, todo ello en pacientes tratados concomitantemente con CI + LABA⁽¹⁷⁾. En un estudio posterior, sí se observó en cambio que en pacientes que recibían tiotropio por primera vez, el declinar del FEV₁ era menor que en los pacientes tratados con placebo (42 ml/año vs. 53 ml/año). El reciente estudio POET mostró que comparado con el salmeterol (LABA), Tiotropio disminuía tanto las exacerbaciones como las hospitalizaciones de los pacientes. Comercializado exclusivamente para EPOC, en la actualidad este fármaco se está investigando en pacientes con asma mal controlada.         

Bromuro de glicopirronio

Tiene una vida media de disociación de los receptores M₃ más corta que  tiotropio o el aclidinio y en preparaciones bronquiales “in vitro” la duración de su efecto parece ser inferior a la del tiotropio. Los estudios clínicos sin embargo muestran que tiene un efecto broncodilatador rápido que se mantiene a lo largo de 24 horas. Un estudio randomizado de 26 semanas de duración realizado en EPOC moderada-grave (50 µg/d de glicopirronio administrado en monodosis controlado con placebo) ha demostrado que el efecto broncodilatador dura 24 horas y se mantiene en el tiempo (FEV₁ en el grupo tratado 108 ml de media superior al placebo a las 12 semanas), disminuye un 31% el riesgo de la primera exacerbación grave, reduce el consumo de medicación de rescate, mejora la disnea y la calidad de vida. En cuanto a perfil de seguridad, el fármaco se tolera bien y la frecuencia de efectos secundarios de clase es baja⁽⁶⁾.

Bromuro de aclidinio

Tiene una buena selectividad sobre los receptores M₃ y menos sobre los M₂, por lo que cumple el principal requisito de un LAMA. “In vitro”, el aclidinio ha demostrado tener mayor rapidez de acción que Tiotropio, sin embargo la duración del efecto es menor. La rápida inactivación por hidrólisis del fármaco una vez en sangre le da un gran perfil de seguridad. Los problemas del aclidinio nacieron cuando dos estudios en fase III en los que se utilizaron dosis de 200 µg/d no evidenciaron que la mejora en el FEV₁ valle se correlacionara con una mejora en la calidad de vida o disminución o retraso en la aparición de exacerbaciones graves⁽¹⁸⁾. La ventaja del aclidinio parece ser la mejoría en sintomatología nocturna de los pacientes, tanto a dosis de 200 como de 400 µg, administrado, eso sí, dos veces al día⁽⁶⁾.  

Bromuro de umeclidinio

Si bien se encuentra en una fase de desarrollo más temprana, administrado en monodosis diaria, el fármaco ha mostrado tener un efecto broncodilatador habiéndose ensayado dosis que oscilan entre 62,5 y 1.000 µg que han sido bien toleradas⁽⁶⁾.       

Corticoides inhalados clásicos⁽⁶⁾ (figura 16) y (figura 17)

Budesónida

Fue el primer corticoide que tuvo la indicación cada 12 horas. En nuestro medio, a principios de los años noventa causó una verdadera revolución terapéutica, convirtiéndose en el tratamiento de base del asma. A dosis de 800-1.600 µg/d, permitió un avance terapéutico de gran importancia. Todavía es un fármaco muy utilizado.

Dipropionato de beclometasona (a concentraciones de 250 µg por inhalación)

Después de un largo y triste peregrinaje junto al salbutamol y el ipratropio, en el que se administraba a dosis de 50-100 µg cada 6 horas, se observó que aumentado la dosis del fármaco podía tener un efecto de 12 horas de duración. En ese momento se convirtió en una alternativa válida a la budesónida, pero ello ocurrió varios años después de extenderse el uso de la budesónida.

Propionato de fluticasona

Apareció como competencia de budesónida. Ha demostrado ser un corticoide útil y más potente que los previos existentes, lo cual también ha comportado mayores efectos secundarios, especialmente al principio de su comercialización, cuando existía la tendencia de utilizar dosis de corticoides inhalados más elevadas que las actuales. Ha sido muy útil comercializado en combinación con el salmeterol.

Corticoides inhalados de larga duración

Furoato de mometasona

Es un potente glucocorticoide tópico. En estudios "in vitro"se ha demostrado que es sumamente eficaz para inhibir la producción de citocinas así como uno de los estimuladores más potentes de la transcripción génica mediada por el receptor de glucocorticoides, receptor por el que muestra una gran afinidad. Varios estudios han demostrado la superioridad de este fármaco sobre la budesónida, lo cual, unido a que precisa una sola dosis al día (con lo que mejora la adherencia al tratamiento), comporta una disminución del consumo de la medicación de rescate. En niños, se ha observado que una dosis superior a 100 µg/d puede comprometer el crecimiento del paciente.

Ciclesonida

Es un corticoide no halogenado que se administra en forma de profármaco (droga por tanto inactiva) con poca afinidad por los receptores corticoideos. La ciclesonida se convierte en metabolito activo (des-ciclesonida [des-CIC]) mediante hidrólisis por unas esterasas que se localizan fundamentalmente en la vía aérea inferior y tiene la misma afinidad por el receptor corticoideo que la budesónida o la fluticasona⁽⁶⁾.

La CIC está formulada en solución de hidrofluorano (HFA) y se administra mediante dispositivos presurizados (MDI) que liberan partículas de un tamaño medio menor que las de fluticasona o budesónida en cualquiera de sus formulaciones, consiguiendo un depósito pulmonar del 52%, lo cual minimiza su retención orofaríngea⁽¹⁹⁾. El bajo depósito orofaríngeo sumado a su estado inactivo como profármaco explican los reducidos efectos adversos locales del fármaco (candidiasis, ronquera). Una vez ha pasado a sangre tras su absorción pulmonar, des-CIC se une fuertemente a proteínas plasmáticas. La pequeña fracción del fármaco que se absorbe por vía gastrointestinal se metaboliza rápidamente en hígado (metabolismo de primer paso). Todo esto comporta una muy baja biodisponibilidad oral (< 1%) lo que explica su bajo potencial de efectos adversos a nivel sistémico. Así, des-CIC ha demostrado no suprimir el cortisol incluso a dosis de hasta 1.280 µg/d, mientras que el propionato de fluticasona o la budesónida muestran una relación dosis-dependiente en relación a dicha supresión. En general, pues, podemos afirmar que la ciclesonida tiene un perfil de seguridad similar a placebo⁽¹⁹⁾.

Durante tiempo, la pequeña vía aérea fue considerada una “zona silenciosa”,  puesto que en condiciones normales contribuye únicamente en un 10% a la resistencia de la vía aérea. Sin embargo, durante los últimos 15 años, se ha venido considerando que la inflamación secundaria al asma puede ser incluso más pronunciada en las vías aéreas de pequeño calibre que en las vías de mayor tamaño. Cabe señalar aquí que la ciclesonida también ha demostrado ejercer efectos antiinflamatorios en la pequeña vía aérea, mejorando además su función.

2. Enfermedad pulmonar intersticial asociada a enfisema

Ya hemos comentado anteriormente que el tipo de afectación intersticial que pueden presentar estos pacientes es muy amplio, desde formas poco agresivas (NINE) hasta la llamada fibrosis pulmonar clásica. Hoy en día, dados los repetidos fracasos observados en los tratamientos ensayados para la fibrosis pulmonar, se tiende a ser conservador y evitar las pautas de corticoides orales prolongadas que se solían administrar y que no solo no demostraron un efecto clínico beneficioso, sino que comportaron notables efectos secundarios. Además, en las formas menos agresivas de afectación intersticial pulmonar como la NINE, tampoco se aconseja un enfoque terapéutico agresivo. Recientemente ha aparecido un fármaco, la pirfenidona, que parece retrasar o frenar la evolución de la fibrosis pulmonar idiopática, sin embargo la experiencia es limitada. Estas distintas entidades pues no tienen un tratamiento  específico por lo que en general el tratamiento es conservador. Se aconseja el abandono del hábito tabáquico. En algunos pacientes seleccionados, con signos de actividad de la enfermedad (inflamación detectada mediante imágenes en vidrio deslustrado en la TC de tórax) pueden ser útiles los inmunosupresores durante un período de tiempo determinado, hasta frenar el brote de alveolitis. En caso de hipoxemia se aconseja como es natural instaurar oxigenoterapia crónica. Aunque es característico de estos pacientes presentar hipertensión arterial pulmonar, no queda claro que el uso de fármacos específicos frente a esta entidad sea útil. Finalmente, en casos terminales, puede plantearse el trasplante pulmonar⁽¹⁾.

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